鳥居教授の部屋│群馬大学食健康科学教育研究センター鳥居・杉山研究室

鳥居教授の部屋

鳥居征司（とりい　せいじ）
昭和44年生（神奈川県）

昭和63年３月   神奈川県立小田原高等学校　卒業平成４年３月    筑波大学第二学群農林学類　卒業
平成９年３月    筑波大学大学院農学研究科（応用生物化学）修了
                     学位取得　　博士（農学）　（筑波大学博甲第1645号）
平成６年４月    日本学術振興会特別研究員（DC1）
　〜９年３月   　中山和久講師（現：京都大学教授), 村上和雄教授（平成11年退官）

平成９年4月    バーナム研究所　　博士研究員　　（La Jolla, USA）
　〜 11年８月　 Prof. John C. Reed　（現：Roche CEO）

平成11年９月   群馬大学生体調節研究所　遺伝子発現分野　助手・助教
分泌制御分野　　
　　　　　　    　　泉哲郎　助教授　（現：遺伝生化学分野教授）
       　　　　　竹内利行　教授　（平成21年退官）
平成23年７月   同生体調節研究所生体情報シグナル研究センター　　准教授

平成31年1月　群馬大学食健康科学教育研究センター　教授

私は現在、神経内分泌細胞の示す分泌機能とそれを調節・維持する機構を明らかにする研究を進めています。

＜研究概要＞
①　Phogrinの機能を調べる
　　～ペプチドホルモンのオートクライン作用の機構とその生理的意義
　１型糖尿病の自己抗原として知られるPhogrinは、神経内分泌組織に限局して発現する膜蛋白質です。私たちは最近、膵臓β細胞培養株を使用して、分泌されたインスリンのオートクライン作用をPhogrinが特異的に制御することを明らかにしました　( Diabetes, 09)。（プロジェクトの紹介参照）
　現在、この知見を個体（マウス）で証明することと、他の神経内分泌細胞で同様のシステムがあるかを調べています。

②　Phogrinの性質を利用する
　　～ペプチドホルモンの生合成、輸送、分泌、再利用、そして分解機構
　神経内分泌細胞内でPhogrinは、ホルモンを含有する分泌顆粒に局在しています。この性質を利用し、GFPなどとの融合蛋白質によって分泌顆粒を蛍光標識し、ホルモン分泌過程をリアルタイムに視る研究が行われています。
　私たちは、Phogrinが分泌顆粒に局在するメカニズムを明らかにしてきました（ Traffic, 05；論文印刷中）。また、Phogrin-EGFPを安定発現する細胞を樹立し、ホルモン分泌機構の一端を明らかにしました（ JBC, 04 ほか）。
　神経内分泌細胞の示すホルモン産生能は、開口放出（分泌）過程がおもに調べられていますが、その全体理解には、分泌だけではなく、ホルモンの生合成、輸送過程（顆粒形成）、分解機構などの解析が必要です。私は現在、Phogrinをマーカーとした新しい解析法を開発し、これらの分子メカニズムの解明に取り組んでいます。

③　低分子化合物を利用する
　　～細胞生存・細胞死のシグナル伝達機構
　神経細胞、内分泌細胞の機能障害や細胞死によるマスの減少は、神経変性や生活習慣病の原因の１つです。酸化ストレスは、これらの疾患における細胞死に関与しており、また、神経・内分泌細胞は酸化ストレスに弱いと考えられています。
　私たちは、低グルコース環境の持続によって引き起こされる膵β細胞の細胞死が、活性酸素種（ROS）の蓄積を伴う酸化ストレスが原因であることを見つけました（ Endocrinology, 08）。また、過剰なグルタミン酸で誘導される酸化ストレス性の神経細胞死に、ミトコンドリアに加えてオートファゴソーム／リソソームから産生されるROSが関与していることを発見しました（ JBC, 10）。
　これらの知見の獲得には、低分子蛍光プローブが威力を発揮しました（下、例図）。私は、低分子化合物を利用したシグナル伝達研究を群馬大学工学部のグループと連携して進めています。また新潟大学脳研究所神経内科のグループとは、神経細胞死に関する共同研究を行っています（脳研究所共同利用・共同研究）。

＜研究業績＞

Sun M, Watanabe T, Bochimoto H, Sakai Y, Torii S, Takeuchi T, Hosaka M. Multiple sorting systems for secretory granules ensure the regulated secretion of peptide hormones. Traffic 14: 205-218 (2013)
Gomi H, Kubota-Murata C, Yasui T, Tsukise A, Torii S. Immunohistochemical analysis of IA-2 family of protein tyrosine phosphatases in rat gastrointestinal endocrine cells. J Histochem Cytochem 61: 156-168 (2013)
Hou N, Mogami H, Kubota-Murata C, Sun M, Takeuchi T, Torii S. Preferential release of newly synthesized insulin assessed by a multi-label reporter system using pancreatic β-cell line MIN6. PLoS One 7: e47921 (2012)
Saito N, Takeuchi T, Kawano A, Hosaka M, Hou N, Torii S. Luminal interaction of phogrin with carboxypeptidase E for effective targeting to secretory granules. Traffic 12: 499-506 (2011)
Yamaguchi R, Hosaka M, Torii S, Hou N, Saito N, Yoshimoto Y, Imai H, Takeuchi T. Cyclophilin C-associated protein regulation of phagocytic functions via NFAT activation in macrophages. Brain Res 1397, 55-65 (2011)
Kubota C, Torii S*, Hou N, Saito N, Yoshimoto Y, Imai H, Takeuchi T*. (* co-corresponding) Constitutive reactive oxygen species generation from autophagosome/lysosome in neuronal oxidative toxicity. J Biol Chem 285, 667-674 (2010)
Torii S Expression and function of IA-2 family proteins, unique neuroendocrine-specific protein-tyrosine phosphatases. Endocr J 56, 639-648 (2009)
Torii S, Saito N, Kawano A, Hou N, Ueki K, Kulkarni RN, Takeuchi T. Gene silencing of phogrin unveils its essential role in glucose-responsive pancreatic beta-cell growth. Diabetes 58, 682-692 (2009)
Chavas LM, Ihara K, Kawasaki M, Torii S, Uejima T, Kato R, Izumi T, Wakatsuki S. Elucidation of Rab27 Recruitment by Its Effectors: Structure of Rab27a Bound to Exophilin4/Slp2-a. Structure 16, 1468-1477 (2008)
Hou N, Torii S, Saito N, Hosaka M, Takeuchi T. Reactive Oxygen Species-mediated Pancreatic {beta}-cell Death is Regulated by Interactions between Stress-Activated Protein Kinases, p38 and JNK, and MAP Kinase Phosphatases. Endocrinology 149, 1654-1665 (2008)
Chavas LM, Torii S, Kamikubo H, Kawasaki M, Ihara K, Kato R, Kataoka M, Izumi T, Wakatsuki S. Structure of the small GTPase Rab27b shows an unexpected swapped dimer. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 63(Pt 7), 769-779. (2007)
Yu M, Kasai K, Nagashima K, Torii S, Yokota-Hashimoto H, Okamoto K, Takeuchi T, Gomi H, Izumi T. Exophilin4/Slp2-a targets glucagon granules to the plasma membrane through unique Ca2+-inhibitory phospholipid-binding activity of the C2A domain. Mol Biol Cell 18, 688-696 (2007)
Croxton R, Puto LA, Belle I, Thomas M, Torii S, Hanaii F, Cuddy M, Reed JC. Daxx represses expression of a subset of anti-apoptotic genes regulated by Nuclear Factor-{kappa}B. Cancer Res 66, 9026-9035 (2006)
Wang R, Hosaka M, Han L, Yokota-Hashimoto H, Suda M, Mitsushima D, Torii S, and Takeuchi T. Molecular probes for sensing a cholesterol composition in subcellular organelle membranes. Biochim Biophys Acta 1761, 1169-1181 (2006)
Torii S, Saito N, Kawano A, Zhao S, Izumi T, and Takeuchi T. Cytoplasmic transport signal is involved in phogrin targeting and localization to secretory granules. Traffic 6, 1213-1224 (2005)
Izumi T, Gomi H, and Torii S. Functional analysis of granuphilin in insulin exocytosis. Methods Enzymol 403, 216-229 (2005)
Aihara M, Sugawara K, Torii S, Hosaka M, Kurihara H, Saito N, and Takeuchi T. Angiogenic endothelium-specific Nestin expression is enhanced by the first intron of the Nestin gene. Lab Invest. 84, 1581-1592 (2004)
Torii S, Takeuchi T, Nagamatsu S, and Izumi T. Rab27 effector granuphilin promotes the plasma membrane targeting of insulin granules via interaction with syntaxin 1a. J. Biol. Chem. 279, 22532-22538 (2004)
Fujisawa T, Kamimura H, Hosaka M, Torii S, Izumi T, Kuwano H, Takeuchi T. Functional localization of proprotein-convertase Furin and its substrate TGFβ in EGF receptor-expressing gastric chief cells. Growth Factors 22, 51-59 (2004)
Zhang B, Hosaka M, Sawad Y, Torii S, Mizutani S, Ogata M, Izumi T, Takeuchi T. PTHrP Induces Insulin Expression through Activation of MAP Kinase-specific Phosphatase-1 that Dephosphorylates c-Jun N-terminal Kinase in Pancreatic β-Cells. Diabetes 52, 2720-2730 (2003)
Izumi T, Gomi H, Kasai K, Mizutani S, and Torii S. Roles of Rab27 and its Effectors in the Regulated Secretory Pathways. Cell Struct. Funct. 28, 465-474 (2003)
Kawamoto K, Yoshida Y, Tamaki H, Torii S, Shinotsuka C, Yamashina S, Nakayama K. GBF1, a Guanine Nucleotide Exchange Factor for ADP-Ribosylation Factors, is Localized to the cis-Golgi and Involved in Membrane Association of the COPI Coat. Traffic 3, 483-495 (2002)
Torii S, Zhao S, Yi Z, Takeuchi T, Izumi T. Granuphilin Modulates the Exocytosis of Secretory Granules through the Interaction with Syntaxin 1a. Mol. Cell. Biol. 22, 5518-5526 (2002)
Nagashima K, Torii S*, Yi Z, Igarashi M, Okamoto K, Takeuchi T, Izumi T*.(*co-corresponding) Melanophilin directly links Rab27a and myosinVa through its distinct coiled-coil regions. FEBS Lett. 517, 233-238 (2002)
Zhao S, Torii S, Yokota-Hashimoto H, Takeuchi T, Izumi T. Involvement of Rab27b in the regulated secretion of pituitary hormones. Endocrinology 143, 1817-1824 (2002)
Yi Z, Yokota H, Torii S, Aoki T, Hosaka M, Zhao S, Takata K, Takeuchi T, Izumi T. The Rab27a/Granuphilin Complex Regulates the Exocytosis of Insulin-containing Dense-core Granules. Mol. Cell. Biol. 22, 1858-1867 (2002)
Pathan N, Marusawa H, Krajewska M, Matsuzawa S, Kim H, Okada K, Torii S, Kitada S, Krajewski S, Welsh K, Pio F, Godzik A, Reed JC. TUCAN, an antiapoptotic caspase-associated recruitment domain family protein overexpressed in cancer. J Biol. Chem. 276, 32220-32229 (2001)
Haraguchi M, Torii S, Matsuzawa S, Xie Z, Kitada S, Krajewski S, Yoshida H, Mak TW, Reed JC. Apoptotic protease activating factor 1 (Apaf-1)-independent cell death suppression by Bcl-2. J Exp Med. 191, 1709-1720 (2000)
Torii S, Egan DA, Evans RA, Reed JC. Human Daxx regulates Fas-induced apoptosis from nuclear PML oncogenic domains (PODs). EMBO J. 18, 6037-6049 (1999)
Shin HW, Shinotsuka C, Torii S, Murakami K, Nakayama K. Identification and Subcellular Localization of a Novel Mammalian Dynamin-Related Protein Homologous to Yeast Vps1p and Dnm1p. J. Biochem. 122, 525-530 (1997)
Torii S, Murakami K, Nakayama K. Regulation of association of a 58-kDa peripheral membrane protein (58K) with the Golgi apparatus: Its membrane binding properties related to but distinct from those of COP-I coat proteins. Biomed. Res. 18, 37-47 (1997)
Hosaka M, Toda K, Takatsu H, Torii S, Murakami K, Nakayama K. Structure and Intracellular Localization of Mouse ADP-ribosylation Factors Type 1 to Type 6 (ARF1-ARF6). J. Biochem. 120, 813-819 (1996)
Torii S, Banno T, Watanabe T, Ikehara Y, Murakami K, Nakayama K. Cytotoxicity of Brefeldin A Correlates with Its Inhibitory Effect on Membrane Binding of COP Coat Proteins. J. Biol. Chem. 270, 11574-11580 (1995)
Nakagawa T, Hosaka M, Torii S, Watanabe T, Murakami K, Nakayama K. Identification and Functional Expression of a New Member of the Mammalian Kex2 -Like Processing Endoprotease Family: Its Striking Structural Similarity to PACE4. J. Biochem. 113, 132-135 (1993)
Torii S, Yamagishi T, Murakami K, Nakayama K. Localization of Kex2-like processing endoproteases, furin and PC4, within mouse testis by in situ hybridization. FEBS Lett. 316, 12-16 (1993)
Nakayama K, Kim WS, Torii S, Hosaka M, Nakagawa T, Ikemizu J, Baba T, Murakami K. Identification of the Fourth Member of the Mammalian Endoptotease Family Homologous to the Yeast Kex2 Protease. J. Biol. Chem. 267, 5897-5900 (1992)